Η νέα S-Class θέτει επίσης νέα πρότυπα όσον αφορά την ασφάλεια αφού είναι το πρώτο επιβατικό αυτοκίνητο της σειράς που διαθέτει αερόσακους πίσω καθίσματος για την προστασία των πίσω επιβατών σε περίπτωση μετωπικής σύγκρουσης. Σε συνδυασμό με μια φουσκωτή ζώνη ασφαλείας, η S-Class θέτει έτσι νέα σημεία αναφοράς για την ασφάλεια των επιβατών πίσω καθισμάτων. Παράλληλα, αναβαθμισμένη είναι και η λειτουργίας PRE-SAFE® Impulse Side στη νέα S-Class. Η λειτουργία χρησιμοποιεί αισθητήρες ραντάρ για να εντοπίσει μια επικείμενη πλευρική σύγκρουση και για πρώτη φορά χρησιμοποιεί – εκτός των πλευρικών αερόσακων – και την ανάρτηση E-ACTIVE BODY CONTROL για την εκτροπή της πρόσκρουσης. Αυτό είναι ένα μόνο παράδειγμα στην πορεία προς μια πλήρως ενσωματωμένη έννοια ασφάλειας, στην οποία τα ενεργά και παθητικά συστήματα ασφαλείας συγχωνεύονται.
Αυτές και πολλές άλλες καινοτομίες υπογραμμίζουν τον ισχυρισμό της Mercedes-Benz ότι η S-Class είναι το καλύτερο αυτοκίνητο στον κόσμο. Είναι το πρώτο όχημα παραγωγής που κατασκευάζεται σε μια από τις πιο σύγχρονες εγκαταστάσεις παραγωγής αυτοκινήτων στον κόσμο, το «Factory 56».
